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当药品包装用复合膜分析二

发布时间:2021-09-15 01:41:10 阅读: 来源:棉被厂家
当药品包装用复合膜分析二

药品包装用复合膜分析(二)

2、药品包装用复合膜实施GMP管理

GMP是英文Good Manufacturing Prac-tices ForDrugs的缩写,GMP可直译为:“优良的生产实践”,当然这里所指的是药品的生产,我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。食品、化妆品等也可参照GMP进行生产,那就是“forfood”、“forcosmetic”,欧美国家80年代初在食品行业开始实施GMP认证,我国的台湾地区于1989年开始在食品行业进行GMP认证制度。 GMP是人类科技进步和管理科学发展的必然产物,它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。GMP起源于国外,是重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。

美国在1906年制定了第一个食品和药品管理法, 1935年到1937年美国用二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡177人,1937年美国的用二甘醇作溶剂的磺胺酏剂事件造成107人死亡, 1938年美国对原食品和药品法进行了修正,改为《食品、药品和化妆品法》,增加了一些禁令,强调了食品和药品的安全性。

1956年至1962年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种用于妊娠反应的药物———反应停,实际上是一种 100%的致畸胎药.该药出售后的6年间,先后在德国、澳大利亚、加拿大等28个国家,发现严重畸形胎儿12000余例,目前尚有数千人存活,给社会造成了极大的负担。这次畸胎事件引起了世界公愤,迫使一些国家政府不得不加强对上市药品的管理。美国由于吸取了1938年磺胺酏剂事件的教训,当时的FDA在阻燃剂 2.0~3.0审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口,从而避免了此次灾难。但此次事件的严重后果在美国引起不安,并最终导致了国会对《食品、药品和化妆品法》的重大修改。美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP。在制药行业第一次以法律请来电咨询形式把药品的质量控制由单纯的质量检验,转移到质量检验和生产过程全方位的控制上来。1971午美国疾病控制中心报道有败血症流行,该病的流行与静脉注射药剂有关,截止到1971年3月6日美国发现 150例败血症,1周后上升到350例,20多天后则达405人。FDA于1971年4月22 日注销了静脉注射药剂,并开展了调查。FDA通过调查发现大部份生产和控制过程中的指标、数据不全,生产过程中所得出的数据不能作为支持产品质量和消毒的依据。因而有必要对实施的生产控制进行检验,看是否达到了目的,从而产生了GMP的验证理论。GMP验证的产生与发展,标志着药品GMP管理上了个台阶。

GMP管理把控制的重心从成品检验转向生产过程的全面控制,其中一个突出事例是引入欧盟的GMP指南的“参数放行法”。所谓“参数放行法”是指最终灭菌产品可根据工艺运行的参数,特别是待灭菌品中污染菌检查的监控数据,灭菌程序赋予被灭菌产品的无菌保证值及有关记录来决定产品是否准予放行,无须对成品进行无苗检查。欧洲药典阐述了实施“参数放行法”的理由:对最终灭菌产品而言,表明整批产品在灭菌过程中均符合要求的依据和各种证据,比无菌检查的可靠性要好得多。取消最终灭菌产品的无菌检查,并不是降低了要求,而是提高了过程控制的要求,将控制重心前移,落实到生产过程中去。

纵观GMP的发展,GMP的管理把控制的重心从以成品检验为主的质量把关转向生产过程的全面控制,引入并强化了动态管理。我国1998年的GMP明确规定药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核,审核内容应包括:配料、称重过程的复核情况,各生产工序检查记录,清场记录,中间产品质量检验结果,偏差处理,成品检验结果等符合要求,并有审核人员签字后方可放行。实施GMP的目的是为了使制药企业建立有效的运作质量体系,使企业的一切行为有规定,一切行为有监控,一切行为有记录,最大限度地降低人为差错,防止混淆和交叉污染,保证产品质量。

药品包装用复合膜作为药品的辅料之一,对药品的产品质量有着重大的影响,因而应按药品的有关要求进行GMP管理。

①必须符合GMP的将人为的差错控制在最低的限度的要求。

为了达到将人为差错降到量低的目的,GMP要求制定详细的管理文件,做到一切有章可循,照章办事,有案可查。比如清洁,我国GMP(1998年修订)规定:清洁规程的内容应包括:清洁方法,程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂,清洁工具的清洁方法和存放地点,清洁卫生检查及评价等。一个规程制定后,是否达到了预期目的,必须进行验证,验证是检查生产企业是否真正实施GMP的试金石,也是一面镜子,未经验证的GMP实施带有盲目性,缺乏依据,是不可靠穿刺器使用前的。所谓“验证”就是实施GMP的过程中能证明任何程序、生产过程、设备、物料或系统确实能达到预期结果的文件证明的一系列活动,或者说,验证是一个规定的程序,要求其建立一个有文件记录的确凿可靠的方案,能够提高很高的可信度,以保证一个特定的工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格和质量标准的产品。验证的要点是确定有多少个影响因素,哪些变量是重要的变量,以及这些变量的合格范围,进而对这些变量的连续控制(如图),只有这样,才能确保药品质量在“己验证过的”生产工艺过程中形成。

②药品包装用复合膜的生产质量管理必须符合CMP的防止污染和混杂的要求。

污染的类型一般有:微生物、微粒(尘埃等)、外来物质(如花粉)。为了防止污染必须要有包括环境卫生、工艺卫生和人员卫生等方面的清洁卫生。

洁净厂房是防止污染和混杂的最重要措施。许多研究已证明空气是污染物的携带者和传播者,空气净化系统的作用就是对环境质量的维持,是为药品及其相关产品的特殊需要而设计的。空气洁净度是指空气中可能造成损害的悬浮粒子(≥0.5μm)数量多少的程度。空气洁净度级别以每立方米空气中最大允许悬浮粒子来表不,含悬浮粒子数多则洁净度低,药品包装材料生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别。

从表中可以看出作为医药工业的洁净室不仅仅限于非生命粒子的悬浮粒子,而且包括有生命的悬浮粒子(细菌),同时也不仅限于悬浮粒子,“洁净”是一个对换气次数、静压差、温度、湿度,照度等都有要求的综合体。悬浮粒子和微生物主要影响产品的纯度,交叉污染和无菌程度;温度和相对湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件,以及操作舒适度带来的对产品质量的影响;换气次数影响洁净度和人员舒适度;静压差影响洁净度。按《药品生产质量管理规范(1998)》附录的规定,直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。对于非最终灭菌口服液体药品的暴露工序,深部组织创伤外用,眼用药品的暴露工序,除直肠用药外的腔道用药的暴露工的最低生产环境要求十万级,对于最终灭菌口服液体药品的暴露工序,口服固体药品的暴露工序,表皮外用药品暴露工序,直肠用药的暴露工序的最低生产环境为三十万级。由于药品包装用复合膜所包的大多数的药品都是在三十万级的环境下生产的,所以由国家药品监督管理局组织制定的《直接接触药品的包装材料和容端生产洁净室(区)要求》规定药品包装用复合膜的印刷、复合、固化、分切、制袋、内包装和物料缓冲的生产环境要求为三十万级洁净度。但由于有个别药品包装用复合膜的生产环境要求十万级,而且十万级的厂房设计制造成本与三十万级的厂房设计制造成本相差无几。同时国外的GMP没有三十万级的洁净度,只有十万级的洁净度。为了与国际接轨,从长计议,不少药品包装用复合膜的洁净厂房是按十万级来进行设计的。

对于洁净厂房的管理,1998年的GMP的附录中作了一些规定,如,洁净区内人员数量应严格控制,其工作人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核,对进入洁净区的临时外来人员应进行指导和监督,洁净区与非洁净区之间必须设置缓冲设施,人流物流走向应合理,十万级以上区域的洁净工作服应在洁挣区内洗涤、干燥、整理,必要时应按要求灭菌,空气净化系统应按规定进行清洁、维修和保养,并有记录。

③药品包装用复合膜生产质量管理必须符合GMP的质量管理体系的要求。

质量管理经历了操作者的质量管理,检验型质量管理,统计型质量管理和以预防为主的全面质量管理的发展过程。作为事后把关型的质量管理,存在着预防性差,有误判和漏检的问题,同时有些产品相当复杂,不能检验,有些产品只有使用一段时间后才会逐渐暴露出各种质量问题,因而不适用于安全性要求极高的人命关天的药品的生产质量管理。GMP作为药品生产质量管理的规范,是全面的质量管理,把控制的重点从成品检验转移到过程控制,并引入了强化动态管理的概念。GMP管理立足于过程控制,实行预防和把关相结合,采取各种方法查明实际或潜在的质量问题,采用预防和补救措施,把质量问题消灭在形成过程中,使与质量有关的各项活动处于受控状态,预防和避免质量问题的产生。GMP管理的显著特征是要求对产品的出厂实行产品放行制度,质量管理部门除了审查了成品的检验报告外,还应审查全部的批档案记录(包括每道工序的原始记录、批生产记录、批包装记录、批质量管理记录、批原材料检验记录等),才能对产品进行出厂放行。

GMP管理就生产管理而言主要有如下基本要求:

①制定完整的生产工艺,生产根据实际运行情况对其作系统回顾检查,确定该工艺能够连续一致地生产出符合预定质量标准的产品。

②关键生产工艺及其重大变更都要经过验证。

③相关设施已有适当的书面操作指南和规程。

④操作人员经过培训更不能在运转中把工具伸进搅拌机内扒料,能按照规程正确操作。

⑤生产全过程均有记录,记录应能表明所需执行的规程和指令均已实施,产品数量和质量符合预期要求。所有重大偏差记录完整并进行了全面调查。

⑥生产记录保存到产品有效期后一年,可追溯每一批产品的全部历史。

⑦对投诉进行查处,调查造成质量缺陷的原因,并采取整改和预防措施,建立完整的体系,可撤回任一批发出的产品。

GMP管理就质量管理而言主要有如下基本要求:

①配备足够的设施,有经培训的人

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